大革命失败后，在中共中央直接策划下，贺龙、周逸群等革命先辈创立包括五峰在内的湘鄂边革命根据地。1930年4月18日，红四军第二次东进途中，贺龙率领主力部队全歼五峰湾潭反动团防孙俊峰部千余人。1930年5月1日，中共湘鄂西前委书记贺龙等，在五峰镇城关书院主持召开群众大会，正式宣布中共五峰县委员会，县苏维埃政府、游击大队等同时成立。1930年底，五峰、鹤峰、长阳苏区基本连成一片。
1931年3月，在红二军团领导贺龙、邓中夏主持下，湘鄂边独立第二团在星岩坪枫竹园成立，五峰红渔坪人汪沛然任团长，成为保卫和巩固湘鄂边根据地的骨干力量。
1931年3、4月间，由周小康主持，在五峰县采花乡长茂司刘家大屋召开了五峰、鹤峰、桑植、石门、长阳五县党的代表大会。各县出席党代会的代表共100余人，选举产生了中共湘鄂边分特委，成立湘鄂边五县联县政府。大会的召开，进一步巩固了五峰在湘鄂边根据地的中心地位。此时，湘鄂西苏区逐渐发展成当时全国最大的6个苏区之一，也是中国第一块建立在少数民族地区、以少数民族为主体的根据地，成为红军长征三大主力之一红二方面军的发源地。
抗日战争时期，五峰渔洋关作为战时军事重地，成为前线运送枪械、弹药、粮草的军运枢纽和保卫恩施以及陪都重庆的要塞。至1945年8月，五峰全县为抗战动员民夫近200万人次。1943年5月至12月，鄂西会战、常德会战中日本侵略军两次进犯五峰。在国共两党的组织领导下，五峰人民同日本侵略者展开殊死搏斗，仁和坪一带的群众拿起猎枪向日军开火，数以千计的五峰人民，为抗战胜利作出重大贡献。
