1926年11月，当选为中共湖北省委委员兼军委常委。同年冬，经国民革命军总政治部主任邓演达推荐，任武汉市国民政府常委兼公安局长。中共第五次全国代表大会在武汉召开，吴以公安局长身份精心安排布置，保障大会顺利进行。汪精卫叛变革命后，吴化名戚元道转入地下活动，任湖北省军事委员会主席、湖北省工农革命军总司令。不久，任中共鄂南特委书记，为配合湖南秋收起义，组织领导了鄂南暴动。1927年2月至1928年7月，任赣西南和赣北特委书记，8月任中共河南省委委员兼军委书记。1929年1月到上海任中共中央交通局长，护送革命者出入敌占区，为安置接待和保护党的干部做了大量工作。先后护送周恩来、王首道、黄火青、伍修权等安全进入苏区。自1932年起，先后任中华苏维埃保卫局江西省分局局长、湘赣省主席团委员，红二、六军团保卫局长，湘、鄂、川、黔革命委员会主席团委员兼肃反委员会主席，中共西北局白军工作部部长。长征途中，坚决抵制张国焘分裂党中央的活动，拥护以毛泽东为首的正确领导。“西安事变”后，赴西安领导秘密情报工作。选拔和培养了一批得力的敌工干部，打入敌人内部，获取了一批国民党党、政、军各界重要情报资料。1940年返延安，任中共中央交通局长。1946年2月，任军调武汉执行组顾问，有力地协助了中原军区的工作。同年7月任中共晋察冀中央局白军工作部部长，后任中共郑州市委书记，中共河南省委常委。
武汉解放后，吴德峰任中共武汉市委第一副书记、市长，中共中央中南局委员，领导武汉人民艰苦奋斗，进行市政建设，取得显著成绩。1952年“三反”运动中受撤职处分，吴德峰对党毫无怨言、顾全大局，1954年平反后，任中南军政委员会政法委秘书长、副主任、中共政法学会会长、最高人民法院副院长、党组第一副书记。
吴德峰于1976年12月21日在北京病逝。
